Úvodní stránka

Návrh doporučeného postupu profylaxe a léčby varicely u těhotných a novorozenců

Návrh doporučeného postupu Společnosti infekčního lékařství České lékařské společnosti J. E. Purkyně

Autoři

Doc. MUDr. Hanuš Rozsypal, CSc. Klinika infekčních a tropických nemocí 1. LF UK a Nemocnice Na Bulovce, Praha
MUDr. Zuzana Blechová, Ph.D. Klinika infekčních nemocí 2. LF UK a Nemocnice Na Bulovce, Praha
Doc. MUDr. Lenka Krbková, CSc. Klinika dětských infekčních nemocí, Fakultní nemocnice Brno
MUDr. Klára Labská Národní referenční laboratoř pro herpetické viry, Státní zdravotní ústav, Praha

Oponováno a schváleno výbory

  • Společnosti pro epidemiologii a mikrobiologii (SEM) ČLS JEP
  • České gynekologicko-porodnické společnosti (ČGPS) ČLS JEP
  • Sekce perinatologie a fetomaternální medicíny České gynekologicko porodnické společnosti ČLS JEP
  • České neonatologické společnosti (ČNeoS) ČLS JEP

Oponováno výborem

  • Společnosti infekčního lékařství (SIL) ČLS JEP

Schválení výborem SIL ČLS JEP

  • odloženo až po dořešení administrativních a úhradových podmínek pro podání hyperimunního imunoglobulinu

Předloženo odborné veřejnosti

  • 8. dubna 2018


Obsah

1. Úvod
2. Výskyt
3. Infekční proces
   3.1. Původce, zdroj a přenos
   3.2. Vnímavost
   3.3. Inkubační doba
4. Patogeneze
5. Rizika varicely
   5.1. Průběh a komplikace varicely u gravidní ženy
   5.2. Vrozená (kongenitální) varicela
   5.3. Perinatální varicela
6. Diagnostika
   6.1. Klinická diagnóza
   6.2. Laboratorní diagnostika
      6.2.1. Sérologické vyšetření
      6.2.2. Metody průkazu virových nukleových kyselin
7. Rozhodnutí o intervenci
   7.1. Expozice ženy varicele v graviditě
   7.2. Onemocnění varicelou v graviditě
   7.3. Expozice novorozence varicele
      7.3.1. Kontakt novorozence s varicelou v porodnici
      7.3.2. Kontakt novorozence s varicelou doma
8. Léčiva
   8.1. Antivirotikum
      8.1.1. Acyklovir - obecně
      8.1.2. Acyklovir - léčba gravidní ženy
      8.1.3. Acyklovir - léčba novorozence
      8.1.4. Acyklovir - profylaxe gravidní ženy
      8.1.5. Acyklovir - profylaxe novorozence
      8.1.6. Valacyklovir
   8.2. Hyperimunní imunoglobulin proti VZV
      8.2.1. Hyperimunní imunoglobulin - obecně
      8.2.2. Hyperimunní imunoglobulin - profylaxe gravidní ženy
      8.2.3. Hyperimunní imunoglobulin - profylaxe novorozence
   8.3. Aktivní imunizace (vakcinace) proti varicele prekoncepčně
Seznam zkratek
Poděkování
Literatura


1. Úvod

      Již léta postrádá odborná veřejnost jednoduchý návod, jak postupovat v případech kontaktu těhotné s planými neštovicemi a jak omezit riziko nákazy dítěte při onemocnění matky. Předkládaný doporučený postup usiluje o stručnost, jednoduchost a snadnou orientaci pomocí tabulek. Jednotlivé pokyny vycházejí ze zavedené praxe, epidemiologických údajů, nepočetných studií, zahraničních doporučení i vlastních zkušeností autorů. Jádrem doporučeného postupu jsou čtyři tabulky, které řeší dvě klinické situace: první - kontakt těhotné s varicelou - a druhou - onemocnění těhotné varicelou - u dvou objektů intervence: prvního - těhotné ženy - a druhého - novorozence. Z praktických důvodů byl připojen i algoritmus pro případ expozice novorozence varicele v porodnici a po propuštění z porodnice.


2. Výskyt

      Varicela (plané neštovice, varicella) je velmi časté, vysoce nakažlivé exantémové onemocnění. Většinou probíhá lehce, zvláště u dětí, ale svými komplikacemi může být nebezpečné a také ohrožující těhotné ženy a jejich děti. V průběhu života se nakazí většina populace, séroprevalence v populaci ČR dosahuje 90 %. Většina infekcí proběhne v dětství, varicela u starších než 20 let tvoří jen asi 2 % hlášených případů, ale 25 % smrtelných případů. [1, 2] Výskyt u těhotných se uvádí mezi 0,2 až 7 případy na 10 000 gravidních žen. [3, 4] Případy kongenitální a neonatální varicely jsou vzácné.

      V České republice každoročně onemocní několik desítek tisíc osob, v roce 2017 bylo hlášeno 39 424 případů [5].


3. Infekční proces

3.1. Původce, zdroj a přenos

      Původce - virus varicely a zosteru (VZV) patří mezi alfa-herpesviry. Vyskytuje se v jediném antigenním typu. Virus se přenáší vzdušnou cestou od nemocného varicelou nebo kontaktem s tekutinou v kožních morfách při varicele i herpes zoster. Kontagiozita je vysoká. Mimoto je v důsledku virémie možný i transplacentární přenos. Nakažlivost začíná už 24-48 hodin před erupcí a obvykle trvá do 6.-7. dne výsevu. Plod se může nakazit asi již tři dny před výsevem. Při varicele se virus vylučuje do mateřského mléka, infekčnost je v tomto případě sporná. Herpes zoster je podstatně méně nakažlivý než varicela a vrozenou infekci plodu nezpůsobuje.

3.2. Vnímavost

      Prodělaná varicela zanechává relativně spolehlivou imunitu, specifické protilátky chrání celoživotně před novou infekcí. Riziko reinfekce je extrémně nízké. Po expozici těhotné ženy nemocnému s varicelou, popř. pásovým oparem se hodnotí vnímavost ženy. Těhotná se považuje za spolehlivě odolnou k infekci

  • při věrohodném anamnestickém údaji o prodělané varicele,
  • po očkování proti varicele a/nebo
  • při laboratorním průkazu protektivních protilátek proti VZV.

3.3. Inkubační doba

      Za základní rozmezí inkubační doby se považuje 10-21 dní, u transplacentárního přenosu bývá kratší. Nakažlivost začíná už 24-48 hodin před prvními projevy. Plod se může nakazit transplacentárně již asi tři dny před výsevem.


4. Patogeneze

      Při infekci se primárně infikuje epitel nosohltanu, zde dojde k prvnímu pomnožení a první virémii (asi 4-6 dní po infekci). Klíčovou roli hrají T lymfocyty Waldeyerova mízního okruhu, které zajistí migraci viru do dalších tkání retikuloendotelového systému a kůže, zde se virus znova pomnožuje a vzniká druhá virémie (asi 10-14 dní po expozici). Efekt imunoglobulinu spočívá v neutralizaci povrchových struktur viru a zamezení jeho vstupu do buněk. Proto je profylakticky učinný pouze v období před první virémií. Acyklovir zastavuje replikaci DNA v infikovaných buňkách, a proto účinkuje při množení viru (období asi 24 hodin před první virémií a později).


5. Rizika varicely

      Varicela v těhotenství přináší rizika

  • pro těhotnou (maternální riziko): těžký a komplikovaný průběh varicely u ženy,
  • pro plod (fetální riziko): vrozená (kongenitální) varicela a
  • pro novorozence (perinatální riziko): perinatální varicela, resp. varicela novorozence.

5.1. Průběh a komplikace varicely u gravidní ženy

      Výskyt komplikací narůstá se stupněm těhotenství (vlivem relativní imunosuprese). Zahrnují pneumonii, encefalitidu (speciálně s postižením mozečku), impetiginizaci a další sekundární bakteriální infekce kůže a podkoží, trombocytopenii a vzácně glomerulonefritidu, myokarditidu, oční postižení nebo nedostatečnost nadledvin. Komplikace jsou u dospělých (obecně) častější. Obávanou komplikací u gravidních žen je primární varicelová pneumonie, která se vyskytuje u 5-10 % gravidních s varicelou. Významný podíl těchto pneumonií vyžaduje intenzivní péči a ventilační podporu. Nezřídka má za následek vývoj do fibrózy plic a může končit letálně na základě respiračního selhání. Rizikové faktory pro vznik pneumonie jsou

  • 3. trimestr gravidity
  • kouření
  • obezita
  • hustý výsev eflorescencí (>100). [6]

U žen s varicelou v prvních 20 týdnech gestace dochází častěji k potratu či následnému předčasnému porodu (14 %), s čímž koresponduje i vyšší výskyt vrozených vývojových vad. [7]

5.2. Vrozená (kongenitální) varicela

      Vrozená čili kongenitální varicela byla popsána jako syndrom vrozené varicely (congenital varicella syndrome, CVS) Laforetem a Lynchem v roce 1947. [8] Objevuje se typicky mezi 13. a 20. týdnem gestace: riziko vzniku v tomto období je 0,9-1,4 %, vznik onemocnění v prvním trimestru je 0,4-0,6 % a ve třetím trimestru je raritní. [9, 10] Herpes zoster v těhotenství nepředstavuje riziko pro vznik kongenitální infekce bez ohledu na stupeň gravidity.
     Klinický obraz zahrnuje

  • kožní léze s následnou tvorbou jizev, zvláště v dermatomální distribuci,
  • muskuloskeletální abnormity (hypoplazii a deformity končetin),
  • léze nervového systému (mikrocefalii, hydrocefalus, Hornerův syndrom, mentální retardaci, křeče, parézy apod.) [11],
  • poškození oka a poruchy zraku (atrofii zrakového nervu, kataraktu, chorioretinitidu, mikroftalmus, nystagmus),
  • vrozené vady gastrointestinálního a urogenitálního traktu (stenózy až atrézie střeva) [12],
  • hypotrofii, hydrops fetus apod. [13]

     Diagnóza vrozené varicely se opírá o

  • diagnózu varicely matky (obvykle dle klinického obrazu, popř. průkazem viru z vezikuly),
  • sonograficky zjištěné abnormity plodu,
  • klinické projevy u novorozence (viz výše),
  • průkaz DNA VZV z pupečníkové krve metodou PCR a
  • průkaz protilátek proti VZV: IgM ve fetální krvi, IgG perzistující v krvi kojence. [14, 15]

      Biopsie choriových klků není běžně indikována. Infekce je prokazatelná 17.-21. týden gestace vyšetřením PCR DNA VZV z amniální tekutiny, popř. z fetální krve. Pět týdnů po kontaktu s varicelou se doporučuje detailní sonografické vyšetření plodu (k vyloučení vad končetin, mikrocefalie, retardace intrauterinního růstu), 22.-24. týden gravidity následuje kontrolní sonografické vyšetření. [16, 17]
     Prognóza je nepříznivá. Letalita v prvních měsících života je u dětí s kombinovaným postižením asi 30 %. Následné poškození zraku může zmírnit podání ACV novorozenci. [18] U nakažených asymptomatických dětí je mimoto 15% pravděpodobnost vzniku pásového oparu v prvních čtyřech letech života. [19]

5.3. Perinatální varicela

      Perinatální varicela (částečně se překrývající s pojmem neonatální varicely) je onemocnění novorozence vzniklé infekcí VZV od matky transplacentárně krátce před porodem nebo ascendentně respiračním traktem krátce po porodu. Klinické projevy varicely u matky v průběhu 5 dní před porodem až 2 dny po porodu ohrožují novorozence nejtěžším onemocněním s nepříznivou prognózou. Pravděpodobnost vzniku varicely novorozence při absenci mateřských protilátek IgG nebo bez profylaxe VZIG se odhaduje na 70 %.
     Klinický obraz varicely novorozence zahrnuje

  • viscerální postižení,
  • encefalitidu a/nebo
  • vaskulopatii s fulminatním průběhem.

     Prognóza je vážná, letalita je v průměru 7 %.


6. Diagnostika

      Klinická diagnóza varicely je ve většině případů rozhodující. Rozpaky při atypickém průběhu může rozhodnout vyšetření protilátek nebo nukleových kyselin.

6.1. Klinická diagnóza

      Diagnóza se obvykle stanoví na základě klinického obrazu a podpoří ji údaj o kontaktu s nemocným. Exantém zahrnuje typicky vyhlížející vezikuly a vysévá se ve vlnách. Eflorescence postupně nezávisle na sobě vyzrávají až v krusty, čímž vyrážka nabývá polymorfního vzhledu. Několik eflorescencí lze nalézt ve vlasaté části hlavy.

6.2. Laboratorní diagnostika

6.2.1. Sérologické vyšetření

      Použití sérologických metod je vhodné zejména při kontaktu těhotné s varicelou. Pokud jsou u těhotné v časovém intervalu do 7 dnů od kontaktu přítomné anti-VZV IgG protilátky, s vysokou pravděpodobností již varicelu prodělala v minulosti. Pokud jsou přítomné zároveň anti-VZV IgM protilátky, vyšetření je vhodné rozšířit o test avidity anti-VZV IgG protilátek. Symptomatická reinfekce je raritní, ale nepředstavuje riziko pro plod a od primoinfekce je odlišitelná přítomností vysokoavidních protilátek v době výsevu. V případě průkazu vysokoavidních protilátek je recentní primoinfekce vysoce nepravděpodobná. Pozor je třeba dávat na faktory zkreslující sérologické vyšetření jako aplikace krevních derivátů, zejména imunoglobulinů (tj. přenesené anti-VZV IgG protilátky bez přítomnosti buněčné imunity), nebo naopak po zákrocích vedoucích k odstranění protilátek jako je plazmaferéza.

      Po primoinfekci i po očkování dlouhodobě přetrvávají u pacientů vysokoavidní IgG protilátky. Jejich hladina může kolísat u jedince až k negativitě, stykem s infekcí dochází k "boostrování" jejich hladiny. Protektivní hladina není stanovena, organismus je chráněn zejména buněčnou imunitou. Anti-VZV IgM protilátky se objevují při primoinfekci i reaktivaci VZV (herpes zoster). V těhotenství dochází k fyziologickému poklesu buněčné imunity a posílení Th2 odpovědi. To může mít dva důsledky:

  1. výsev herpes zoster v těhotenství, který však nepředstavuje riziko pro plod, a
  2. tvorbu nespecifických IgM protilátek, které nesouvisejí s VZV infekcí a komplikují diagnostiku.

      Vyšetření provádí lokální virologické laboratoře nebo Národní referenční laboratoř (NRL) pro herpetické viry ve Státním zdravotním ústavu (SZÚ). Příslušnou laboratoř je nutné telefonicky kontaktovat a domluvit se o časovém rámci vyšetření, aby se případně stačil včas zajistit a podat hyperimunní imunoglobulin.

     Kontakt:

Národní referenční laboratoř pro herpetické viry
Státní zdravotní ústav
Šrobárova 48
Praha 10
100 42
Telefon: (+420-)267082247 nebo (+420-)267082476
Webová stránka:http://www.szu.cz/narodni-referencni-laborator-pro-herpeticke-viry

6.2.2. Metody průkazu virových nukleových kyselin

      Metody PCR k průkazu DNA VZV mohou posloužit k diagnostice akutní VZV (primo)infekce. Virus je při primoinfekci přítomen v detekovatelném množství v nazofaryngu, krvi a zejména v tekutině vezikul. Při herpes zoster je virová DNA prokazatelná pouze v tekutině vezikul, virémie bývá nedetekovatelná.


7. Rozhodnutí o intervenci

7.1. Expozice ženy varicele v graviditě

      K rozhodnutí o zahájení profylaktických opatření musí být vzaty v potaz

  1. vyhodnocení významnosti expozice na základě
    • sdílení společné domácnosti,
    • pobytu v jedné místnosti ≥15-30 min.,
    • kontaktu tváří v tvář (face-to-face) a
    • kontaktu ve zdravotnickém zařízení (nozokomiální infekce);
  2. včasnost informace o kontaktu, protože
    • čas uplynulý od kontaktu s nákazou musí umožnit rozhodnutí, popř. sérologické vyšetření specifických protilátek, aby se VZIG aplikoval do 72-96 hod. (a v nouzi s nespolehlivým efektem do 10 dnů [20]);
  3. posouzení vnímavosti ženy na základě toho, že
    • neprodělala varicelu,
    • nebyla očkována (dvěma dávkami vakcíny) proti varicele, ani
    • nemá protektivní titr protilátek proti VZV (urychleně laboratorně stanovených).

      Po kontaktu těhotné ženy s varicelou, vyhodnoceném jako signifikantní expozice vnímavého jedince, jsou poskytnuty léčebné intervence a zavedena izolační opatření podle období gravidity, jak uvádí tabulka č. 1 pro ženu a tabulka č. 2 pro novorozence. Základním opatřením je podání hyperimunního imunoglobulinu, který má zabránit vzniku nemoci u ženy, ale i snížit riziko výskytu následné kongenitální varicely. Nemůže být účinně nahrazeno podáním ACV. [20-27]

     Po opakované expozici varicele v graviditě se opakovaná aplikace imunoglobulinu nedoporučuje.

Tab. 1: Postup u gravidní ženy po expozici varicele

Období expozice – trimestr gravidityNebezpečíMedikace ženěIzolační opatření
prvníriziko kongenitální varicely (0,4-0,6 %)hyperimunní VZIG indikován (vhodný) **při nutnosti hospitalizace (z různých důvodů) do izolace (od 10. do 21., resp. 28. dne po expozici)*
druhýzvýšené riziko těžkého průběhu u ženy, riziko kongenitální varicely (0,9-1,4 %)hyperimunní VZIG indikován (velmi žádoucí) **- " -
třetívysoké riziko těžkého průběhu u ženy (pneumonie), ve třech týdnech před porodem neonatální varicelahyperimunní VZIG indikován (naléhavý), nepřijde-li včas: ACV od 7.(-10.) dne 5× 800 mg p.o. 7-10 dníporod a umístění po porodu v izolaci (při expozici v posledních 21 dnech)

*  po aplikaci Ig, ale i žen s imunosupresí (včetně biologické léčby) nelze vyloučit prodloužení inkubační doby na 28 dní
** při nedostupnosti VZIG lze nouzově nahradit polyvalentním intravenózním imunoglobulinem (IVIG) ve dvojnásobných dávkách

Tab. 2: Postup u novorozence po expozici matky varicele

Období expoziceNebezpečíMedikace dítětiIzolační opatření
>21 dní před porodemnení (riziko vzniku varicely matky pominulo)žádnánetřeba
6-21 dní před porodemriziko vzplanutí varicely u matky a tím neonatální varicely- " -izolace s matkou (pro případ vzplanutí varicely u matky), dimise z porodnice co nejdříve
5 dní před porodem, během porodu a krátce po poroduriziko vzplanutí varicely matky po >5 dnech po porodu a varicela novorozence získaná horizontálně - " -izolace ani separace netřeba, ale propustit co nejdříve (nejlépe do 48 hodin), případná varicela matky vzplane doma
v pozdějším období po porodupravděpodobná současná expozice novorozenceVZIG podle rizika současné expozice novorozencejako u ostatních pacientů

 

7.2. Onemocnění varicelou v graviditě

      Po objevení se onemocnění varicelou u těhotné ženy se postupuje podle stupně těhotenství a období ve vztahu k termínu porodu podle tabulky č. 3 u ženy a tabulky č. 4 u novorozence. Varicela v těhotenství je vždy indikací k léčbě acyklovirem. Novorozenec v riziku perinatální varicely musí dostat VZIG a při projevech varicely ACV. Současná profylaxe VZIG a ACV se nedoporučuje.

Tab. 3: Postup u ženy s varicelou v graviditě a kolem porodu

Začátek varicely ženyNebezpečíMedikace ženěIzolační a další opatření
první trimestrriziko kongenitální varicely (0,4-0,6 %)ACV – spíše anoizolace, pečlivé UZ sledování vývoje plodu
druhý trimestrzvýšené riziko těžkého průběhu u ženy, riziko kongenitální varicely (0,9-1,4 %)ACV- " -
třetí trimestrvysoké riziko těžkého průběhu u ženy (pneumonie), neonatální varicelaACV (naléhavě)izolace
cca v 5 dnech před termínem porodu, resp. v 36. týdnu gestaceneonatální varicela (s maligním průběhem vzhledem k chybění mateřských protilátek)ACV, tokolytika (pokud lze očekávat efekt pro oddálení porodu)izolace rodičky (a pak i novorozence)
během 2 dnů po začátku poroduneonatální varicela (s maligním průběhem vzhledem k chybění mateřských protilátek)ACV (pro snížení infekčnosti pro novorozence)izolace ženy (a novorozence)
>2 dny po poroduriziko horizontální infekce novorozence- " -- " -

Tab. 4: Postup u novorozence při varicele matky

Začátek varicely matkyNebezpečíMedikace dítětiIzolační a další opatření
>14 dní před porodemriziko vzniku neonatální varicely nenížádnánetřeba
6(-8*)-14 dní před porodemriziko neonatální varicely (s lehčím průběhem vzhledem k transplacentárnímu přenosu protilátek proti VZV)žádná, event. časná léčba neonatální varicely acykloviremizolace, separace od matky zbytečná, dimise co nejdříve
≤(7*-)5 dní před porodem až 2 dny po poroduriziko neonatální varicely (s těžkým průběhem)VZIG ano (nutně!), při projevech onemocnění časná léčba neonatální varicely acykloviremizolace, individuálně zvážit separaci od matky a podporovat kojení, resp. odstříkávat (kvůli přenosu protilátek proti VZV mateřským mlékem)
>2 dny po poroduriziko varicely (s lehčím průběhem vzhledem k nákaze pouze přes dýchací cesty)VZIG spíše ano (cca do 28 dní života), event. chemoprofylaxe ACV (od 8. do 21. dne po kontaktu)**, popř. časná léčba ACV po objevení se prvních příznakůizolace, individuálně zvážit separaci od matky a odstříkávat

*  tento časový údaj se zdůvodňuje skutečností, že protilátky nebývají u dítěte detekovatelné ještě ani po 7 dnech od začátku výsevu matky
** pokud nebyla podána profylaxe imunoglobulinem

 

7.3. Expozice novorozence varicele

7.3.1. Kontakt novorozence s varicelou v porodnici

      Po kontaktu novorozence s varicelou v porodnici se nejprve vyhodnotí významnost expozice. Za signifikantní expozici novorozence se považuje

  • styk s osobou s varicelou v otevřeném prostoru trvající ≥15-30 minut,
  • těsný kontakt s osobou s varicelou trvající déle než 5 minut,
  • blízký kontakt s osobou, u které dojde k výsevu varicely v následujících 48 hodinách, trvající alespoň 1 hodinu.
Dále se postupuje s ohledem na gestační věk a porodní hmotnost novorozence a vnímavost matky k varicele podle tabulky č. 5.

Tab. 5: Postup u novorozence po kontaktu s varicelou speciálně v porodnici

  Matka
prodělaná varicela nebo očkování v anamnéze neprodělaná varicela nebo chybějící anamnestický údaj
VZV IgG pozitivní VZV IgG negativní
Novorozenec
(gestační věk a porodní hmotnost)
>28 t.t. >1000 g VZIG novorozenci ne VZIG novorozenci ano
<1000 g VZIG novorozenci ano
≤28 t.t. jakákoli VZIG novorozenci ano

Jak vyplývá z tabulky, novorozenci narození před 28. gestačním týdnem a/nebo s hmotností <1000 g mají dostat VZIG nehledě na výsledek sérologie matky. Původně nedonošenému novorozenci je po expozici varicele vhodné podat VZIG ještě v období do předpokládaného termínu porodu, ačkoli pro tento postup není dostatek exaktních argumentů.

      Pokud byl séronegativní ošetřující personál v kontaktu s varicelou, je nutno ho pokládat mezi 8.-21. dnem, popř. po aplikaci VZIG až do 28. dne po kontaktu za rizikový.

7.3.2. Kontakt novorozence s varicelou doma

      Krátce po porodu po propuštění z porodnice může dojít k expozici novorozence varicele v domácnosti, zpravidla od sourozenců. Riziko závažného průběhu onemocnění závisí na sérologickém statusu matky, ale je významně nižší než u transplacentární nákazy. Pokud je matka séropozitivní nebo prodělala varicelu v minulosti, je riziko nákazy (vzhledem k přítomnosti mateřských protilátek) zanedbatelné. Pokud byl novorozenci podán VZIG, není potřebné ho dále izolovat od sourozence nemocného varicelou. Novorozenci s varicelou do 14 dnů života mají být léčeni acyklovirem intravenózně. Profylaxe ACV p.o. je možná, ale v současnosti není dostupný ACV ve formě sirupu.

      Při postnatální expozici varicely nebo její hrozbě (typicky při varicele staršího sourozence) u původně nedonošeného novorozence je účelné pozdržet dimisi. V opačném případě je před propuštěním domů nutné aplikovat VZIG. Pokud již bylo dítě doma, přijme se k aplikaci VZIG – první den se podá VZIG a druhý den při absenci nežádoucí reakce se propustí.


8. Léčiva

      Podle indikace je ženě a novorozenci podán hyperimunní imunoglobulin profylakticky a antivirotikum (acyklovir) profylakticky nebo léčebně. Aktivní imunizace (vakcinace) je rezervována pro ženy před těhotenstvím (prekoncepčně).

8.1. Antivirotikum

8.1.1. Acyklovir - obecně

      Acyklovir je základní antivirotikum s účinkem proti viru varicely a zosteru.
      Mechanismus účinku: Acyklovir inhibuje virovou replikaci během virémie matky, čímž brání transplacentárnímu přenosu VZV. [28]
      Nežádoucí účinky: Kolaps, hypotenze, anafylaktické reakce (zvláště u nositele IgA deficitu s protilátkami), tromboembolické stavy, renální insuficience (opatrnost u pacientek s poruchou funkce ledvin). Dodržovat rychlost aplikace.
      Rizika pro plod: Bez průkazu teratogenity na zvířatech (kategorie B podle FDA). Studie US Michigan Medicaid 1985-1992: Po systémovém podání acykloviru u 478 gravidních žen v prvním trimestru nebyl nalezen žádný důkaz pro souvislost podání s výskytem hlavních skupin malformací. Nicméně kontrolované údaje v graviditě chybějí, přínos podání by měl převážit riziko. [29]
      Dávkování: Uvedeno níže podle indikací a v přehledu v tabulce č. 6.

8.1.2. Acyklovir - léčba gravidní ženy

      Acyklovir je obecně indikován u všech gravidních žen s varicelou. Při těžkém průběhu nebo přítomnosti varicelové pneumonie se podává i.v. Dávkování: 5× 800 mg/den p.o., při těžkém průběhu: 10-15 mg/kg, resp. 500 mg/m2 à 8 hod. i.v. do 24-72 hod. od začátku výsevu 5-10 dní. [30] Dávky se redukují při porušené funkci ledvin (clearance kreatininu [CrCl] 25-50 ml/min/1,73 m2: plná jednotlivá dávka 1× za 12 hodin, CrCl 10-25 ml/min/1,73 m2: plná jednotlivá dávka 1× za 24 hodin a CrCl <10 ml/min/1,73 m2: poloviční jednotlivá dávka 1× za 24 hodin).

8.1.3. Acyklovir - léčba novorozence

      Dávkování: 60 mg/kg/den (rozděleno do 3 dílčích dávek) i.v. minimálně 5 dní, při těžkém nebo komplikovaném průběhu až 14 dní.

8.1.4. Acyklovir - profylaxe gravidní ženy

      Profylaktické podání je omezeno na situace při pozdní informaci o expozici ve třetím trimestru. Dávkování: 5× 800 mg p.o. od 7.(10.) dne 7-10 dní, podle jiných pramenů: 2× 600 mg/d p.o. 10.–21. den po expozici.

8.1.5. Acyklovir - profylaxe novorozence

      Dávkování: 40–60 mg/kg/den (rozděleno do 3 dílčích dávek) 8.-21. den po kontaktu.

Tab. 6: Dávkování acykloviru podle indikací

Acyklovirgravidní ženanovorozenec
léčebně5× 800 mg/den p.o.; při těžkém průběhu: 10-15 mg/kg, resp. 500 mg/m2 à 8 hod. i.v. do 24-72 hod. od začátku výsevu 5-10 dní60 mg/kg.den (ve 3 dávkách) i.v. podle stavu 5-14 dnů*
profylakticky5× 800 mg p.o. od 7.(10.) dne 7-10 dní, jinde: 2× 600 mg/d p.o. 10.–21. den po expozici40–60 mg/kg.den (3×/den) i.v. 8.-21. den po kontaktu**

*  při dobrém klinickém stavu lze přejít na p.o. podání (pokud je ACV dostupný ve formě sirupu)
** p.o. podání ACV je možné (pokud je ACV dostupný ve formě sirupu)

8.1.6. Valacyklovir

      Valacyklovir (3× 1 g/d p.o.) lze teoreticky použít v indikacích orálního acykloviru i u gravidních, ale tato indikace není podpořena v SPC a není ani uvedena mezi podmínkami úhrady zdravotními pojišťovnami.

8.2. Hyperimunní imunoglobulin proti VZV

8.2.1. Hyperimunní imunoglobulin - obecně

      Hyperimunní imunoglobulin proti viru varicely a zosteru (immunoglobulinum contra virum varicellae et herpetis zosteris, varicella-zoster immune globulin, VZIG) je k dispozici k intravenózní aplikaci jako přípravek Varitect CP (fy Biotest Pharma GmbH) lag à 125 IU/5 ml. V zahraničí se používají rovněž hyperimunní imunoglobuliny proti VZV k intramuskulární aplikaci Varizig (Cangene bioPharma, Inc.) lag à 125 IU/ 1,2 ml i.m. nebo Human Varicella-Zoster Immunoglobulin (Bio Products Laboratory) lag à 250 mg.
      Účinek: Chrání před vzplanutím varicely asi 3 týdny po aplikaci.
      Indikace: Postexpoziční profylaxe včetně rizikových novorozenců narozených před 28. týdnem těhotenství nebo s porodní hmotností <1000 g, bez ohledu na anamnézu varicely u matky. Mezi indikacemi v SPC není aplikace u těhotných žen uvedena. [31, 32]
      Kontraindikace: Mimo jiné již počínající výsev varicely.
     Dávkování: Intravenózní imunoglobulin (Varitect CPTM): 0,2 ml-1 ml (5-25 IU)/kg t.hm., podrobnosti uvedeny níže podle indikací (tabulka č. 7). Intramuskulární imunoglobulin (VarizigTM): ≤2,0 kg t.hm.: 62,5 IU (1/2 lahvičky) i.m., 2,1-10 kg t.hm.: 125 IU (1 lahvička) i.m., >40 kg t.hm.: 625 IU (5 lahviček) i.m. (u dávky >2 lahvičky rozdělit do dvou míst).

8.2.2. Hyperimunní imunoglobulin - profylaxe gravidní ženy

      Dávkování: 0,2 ml/kg i.v. ideálně do 72-96 hodin po kontaktu, může být nespolehlivě účinný do 10 dnů, dle expozice a času uplynulého od kontaktu může být dávka výjimečně navýšena až k 1 ml/kg i.v. V nouzi při náhradě VZIG polyvalentním intravenózním imunoglobulinem (IVIG) se podává 0,4 ml/kg i.v. [33] Vzhledem k podmínkám úhrady VZIG zdravotními pojišťovnami je výhodnější ambulantní podání.

8.2.3. Hyperimunní imunoglobulin - profylaxe novorozence

      Dávkování: 1 ml/kg i.v. co nejdříve po narození, resp. do 7. dne po postnatální expozici.

Tab. 7: Dávkování hyperimunního imunoglobulinu

Hyperimunní imunoglobulingravidní ženanovorozenec
profylakticky0,2(-1) ml/kg i.v. ideálně do 72(-96) hod.*1 ml/kg i.v. co nejdříve po narození, nejpozději do 7. dne po postnatální expozici

* může být účinný a v nouzi podaný do 10 dnů po expozici [20, 33]

8.2.4. Získání imunoglobulinu z pohotovostní zásoby

      VZIG pro novorozence, dítě v prvním roce života s imunodeficitem, event. těhotné je možné zajistit z pohotovostní zásoby z Toxikologického informačního střediska při Klinice pracovního lékařství VFN a 1. LF UK v Praze, které je koordinátorem léčebného programu.
     Kontakt:

Toxikologické informační středisko
Na Bojišti 1
Praha 2
120 00
Telefon: (nonstop) (+420-)224919293 nebo (+420-)224915402
Webová stránka: www.tis-cz.cz
     Postup: Na stránce www.infekce.cz je Zjednodušená metodika získávání léků z pohotovostní zásoby antiinfektiv ČR.

      Další možnosti: VZIG je možno získat i z konsignačního skladu Toxikologického informačního střediska ve FN Olomouc přes Oddělení urgentního příjmu FN Olomouc, tel. (+420-)588442653 nebo z nemocniční lékárny Nemocnice Na Bulovce, Praha 8, tel. (+420-)266082017.

8.3. Aktivní imunizace (vakcinace) proti varicele prekoncepčně

      Aktivní imunizace živou atenuovanou vakcínou se provádí prekoncepčně ženám s negativní anamnézou varicely. Vakcína se využívá pro postexpoziční profylaxi (do 72 hodin) jen mimo graviditu. Po aplikaci imunoglobulinu se k očkování přistupuje nejdříve za 5 měsíců po podání VZIG. [34] Průlomová infekce zejména po první dávce je možná (riziko varicely po expozici 12-20 %), obvykle má mitigovaný průběh. Před plánovanou graviditou by mělo být dokončeno očkování dvěma dávkami nejpozději 1 měsíc, ideálně až 3 měsíce před koncepcí. Neúmyslné podání očkovací látky v graviditě není indikací přerušení těhotenství, pouze zvýšené observace. Postižení plodu při neúmyslném podání v graviditě nebylo popsáno. [35]


Seznam zkratek

ZkratkaVýznam
ACVacyklovir
CVSsyndrom vrozené varicely, congenital varicella syndrome*
Igimunoglobulin
IVIGintravenózní imunoglobulin**
i.v.intravenózně
p.o.per os
SPCsouhrn údajů o (léčivém) přípravku, summary of product characteristics
UZultrazvukový
VZIGhyperimunní imunoglobulin proti viru varicely a zosteru, varicella-zoster immune globulin
VZVvirus varicely a zosteru, varicella-zoster-virus
VZV DNAdeoxyribonukleová kyselina viru varicely a zosteru

*  zkratce CVS je účelné vyhýbat se vzhledem k tomu, že u gynekologů asociuje souvislost s odběrem čili biopsií choriových klků
    placenty (chorionic villus sampling, CVS)
** obecně se rozumí polyvalentní, nikoli hyperimunní


Poděkování

      Děkujeme všem recenzentům za jejich cenné připomínky. Zvláště děkujeme MUDr. Jiřímu Zachovi z Novorozeneckého oddělení s jednotkou intenzivní péče Thomayerovy nemocnice v Praze a prof. MUDr. Petru Pazdiorovi, CSc. z Ústavu epidemiologie Fakultní nemocnice Plzeň za podněty, které přispěly k vylepšení předkládaného doporučení.


Literatura

  1. CDC. Varicella-related deaths among adults—United States, 1997. MMWR. 1997;46(19):409-412. (online)
  2. Leung J, Bialek SR, Marin M. Trends in varicella mortality in the United States: Data from vital statistics and the national surveillance system. Hum Vaccin Immunother. 2015;11(3):662-668
  3. Stagno S, Whitley RJ. Herpesvirus infections of pregnancy. Part II: Herpes simplex virus and varicella-zoster virus infections. N Engl J Med. 1985;313:1327-1330.
  4. Gershon AA, Raker R, Steinberg S, Topf-Olstein B, Drusin LM. Antibody to Varicella-Zoster virus in parturient women and their offspring during the first year of life. Pediatrics. 1976;58:692-696.
  5. Infekce v ČR – EPIDAT (online). (citováno 28. 3. 2018). Dostupné z: http://www.szu.cz/publikace/data/kumulativni-nemocnost-vybranych-hlasenych-infekci-v-ceske-republice.
  6. Harger JH, Ernest JM, Thurnau GR, et al. Risk factors and outcome of varicella-zoster virus pneumonia in pregnant women. J Infect Dis. 2002;185:422-427. (online)
  7. Pastuszak AL, Levy M, Schick B, et al. Outcome after maternal varicella infection in the first 20 weeks of pregnancy. N Engl J Med. 1994;330:901-905. (online)
  8. Laforet EG, Lynch CL Jr. Multiple congenital defects following maternal varicella; report of a case. N Engl J Med. 1947;236:534-537.
  9. Enders G, Miller E, Cradock-Watson J, Bolley I, Ridehalgh M. Consequences of varicella and herpes zoster in pregnancy: prospective study of 1739 cases. Lancet. 1994;343(8912):1548-1551. (abstrakt)
  10. Koren G. Congenital varicella syndrome in the third trimester. Lancet. 2005;366:1591-1592.
  11. Mazzella M, Arioni C, Bellini C, Allegri AE, Savioli C, Serra G. Severe hydrocephalus associated with congenital varicella syndrome. CMAJ. 2003;168:561-563. (online)
  12. Degani S. Sonographic findings in fetal viral infections: a systematic review. Obstet Gynecol Surv. 2006;61:329–36.
  13. Siegel M. Congenital malformations following chickenpox, measles, mumps, and hepatitis. Results of a cohort study. JAMA. 1973;226(13):1521-1524.
  14. Alkalay AL, Pomerance JJ, Rimoin DL. Fetal varicella syndrome. J Pediatr. 1987;111:320-323.
  15. Cuthbertson G, Weiner CP, Giller RH, Grose C. Prenatal diagnosis of second-trimester congenital varicella syndrome by virus-specific immunoglobulin M. J Pediatr. 1987;111:592-595.
  16. Isada NB, Paar DP, Johnson MP, et al. In utero diagnosis of congenital varicella zoster virus infection by chorionic villus sampling and polymerase chain reaction. Am J Obstet Gynecol. 1991;165:1727-1730.
  17. Mouly F, Mirlesse V, Méritet JF, et al. Prenatal diagnosis of fetal varicella-zoster virus infection with polymerase chain reaction of amniotic fluid in 107 cases. Am J Obstet Gynecol. 1997;177:894-898.
  18. Fayez BM. Varicella-zoster infections. In: Gomella TL, Cunningham MD, Eyal FG. Neonatology: Management, Procedures, On-Call Problems, Diseases and Drugs. 7th ed., Lange, 2013: 934-938.
  19. Siegel M, Fuerst HT, Peress NS. Comparative fetal mortality in maternal virus diseases. A prospective study on rubella, measles, mumps, chicken pox and hepatitis. N Engl J Med. 1966;274:768-771.
  20. FDA approval of an extended period for administering VariZIG for postexposure prophylaxis of varicella. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2012;61(12):212. (online)
  21. Cohen A, Moschopoulos P, Stiehm RE, Koren G. Congenital varicella syndrome: the evidence for secondary prevention with varicella-zoster immune globulin. CMAJ. 2011;183:204-208. (online)
  22. Prober CG, Gershon AA, Grose C, et al. Consensus: varicella-zoster infections in pregnancy and the perinatal period. Pediatr Infect Dis J. 1990;9:865-869.
  23. Chickenpox in Pregnancy. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Green-top Guideline No. 13. Published 21, January 2015. (online)
  24. Amirthalingam G, Brown K, Craig L, Ramsay M. Guidance for issuing varicella-zoster immunoglobulin (VZIG). Public Health England. (online .pdf)
  25. Kempf W, Meylan P, Gerber S, et al. Schweizer Empfehlungen für das Management der Varicella-Zoster-Virus-Infektion. Swiss Med Forum. 2007;7(44):895-905. (online)
  26. Shrim A, Koren G, Yudin MH, Farine D. Management of varicella infection (chickenpox) in pregnancy. J Obstet Gynaecol Can. 2012;34(3):287–292. (abstrakt)
  27. Wurzel CL, Rubin LG, Khilov LB. Varicella zoster immunoglobulin after postnatal exposure to varicella: survey of experts. Pediatr Infect Dis. 1985;4:503-507.
  28. Henderson GI, Hu ZQ, Johnson RF, Perez AB, Yang Y, Schenker S. Acyclovir transport by the human placenta. J Lab Clin Med. 1992;120:885–892.
  29. Acyclovir Pregnancy and Breastfeeding Warnings. In: Medicine use during Pregnancy or Breastfeeding (online) [cit. November 24, 2017]. Available from: https://www.drugs.com/pregnancy/acyclovir.html
  30. Wallace MR, Bowler WA, Murray NB, Brodine SK, Oldfield EC 3rd. Treatment of adult varicella with oral acyclovir. A randomized, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 1992;117:358–363. (abstrakt)
  31. SPC Varitect (online) [cit. November 24, 2017]. Available from: http://www.sukl.cz/modules/medication/.
  32. Gold WL, Boulton JF, Goldman C, et al. Management of varicella exposures in the neonatal intensive care unit. Pediatr Infect Dis J. 1993;12:954-955.
  33. Updated recommendations for use of VariZIG - United States, 2013. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2013;62(28):574-576. (online)
  34. Kimberlin DW, Brady MT, Jackson MA, Long SS (eds.). Red Book: 2015 Report of the Committee on Infectious Diseases, 30th ed. American Academy of Pediatrics, 2015.
  35. Shields KE, Galil K, Seward J, Sharrar RG, Cordero JF, Slater E. Varicella vaccine exposure during pregnancy: data from the first 5 years of the pregnancy registry. Obstet Gynecol. 2001;98:14–19.

Zpět
Odborné dokumenty
Úvodní stránka

SIL © 8. 4. 2018