Úvodní stránka

Diagnostika, léčba a profylaxe malárie v České republice

Doporučený postup Společnosti infekčního lékařství České lékařské společnosti J. E. Purkyně

Autoři

MUDr. RNDr. František Stejskal, Ph.D. Klinika infekčních nemocí 2. LF UK a Nemocnice Na Bulovce, Praha
Infekční oddělení Krajské nemocnice Liberec
RNDr. Eva Nohýnková, Ph.D. Ústav imunologie a mikrobiologie 1. LF UK, Praha
MUDr. Pavel Kosina, Ph.D. Centrum očkování a cestovní medicíny, Klinika infekčních nemocí LF UK a FN Hradec Králové
MUDr. Jana Kulichová Klinika infekčních, parazitárních a tropických nemocí Nemocnice Na Bulovce, Praha

Schváleno

  • výborem Společnosti infekčního lékařství (SIL) ČLS JEP

Vydáno

  • duben 2018

Formát pro citování

  • Stejskal F, Nohýnková E, Kosina P, Kulichová J. Diagnostika, léčba a profylaxe malárie v ČR. Klin mikrobiol inf lék. 2018;24(1):20-30.
  • Stejskal F, Nohýnková E, Kosina P, Kulichová J. Diagnostika, léčba a profylaxe malárie v České republice. Vydáno v dubnu 2018. Available from: https://infekce.cz/DPMalarie18.htm.


Obsah

1. Úvod
2. Původci malárie
3. Patogeneze a klinické příznaky malárie
      Souhrn 1: Výskyt a klinické přízaky malárie
4. Diagnostika malárie
      Souhrn 2: Diagnostika malárie
5. Výpočet parazitemie
6. Terapie malárie
   6.1. Obecné zásady léčby a místa účinku jednotlivých antimalarik
   6.2. Léčba nekomplikované malárie
      Souhrn 3: Terapie nekomplikované malárie
   6.3. Léčba komplikované (maligní) malárie
   6.4. Podpůrná léčba maligní malárie
      Souhrn 4: Terapie komplikované malárie
7. Prevence a profylaxe malárie
      Souhrn 5: Profylaxe malárie
8. Dispenzarizace a hlášení případů malárie
Literatura a odkazy na www


1. Úvod

      Malárie představuje nejzávažnější parazitární infekci. Podle posledních údajů Světové zdravotnické organizace (SZO) byla v roce 2016 malárie endemická v 91 zemích (World Malaria Report, 2017). V oblastech s rizikem malárie žijí přes 3 miliardy osob, tedy kolem 40 % všech obyvatel. Podle posledních odhadů SZO proběhlo v roce 2016 216 milionů nových případů malárie, na něž zemřelo 445 tisíc osob. Nejvíce je postižena Afrika s 90 % všech případů a 92 % úmrtí na malárii. Následuje jižní a jihovýchodní Asie (7 % případů, 6 % úmrtí), oblast východního Středomoří (2 % případů i úmrtí), k výraznému poklesu případů došlo v Latinské Americe. Nejvíce jsou postiženy děti do 5 let. Odhaduje se, že jich v roce 2015 na malárii zemřelo 303 tisíc, z toho v subsaharské Africe 292 tisíc. Přestože malárie představuje v tropech stále velmi závažnou infekci, došlo mezi lety 2010 a 2015 k celkovému poklesu počtu případů malárie o 21 % a k poklesu úmrtí na malárii dokonce o 29 % (v Africe o 31 % a u dětí do 5 let o 35 %). Malárie se v současné době vyskytuje v tropických a subtropických oblastech Afriky, Asie a Ameriky v širokém pásu mezi 45° s.š. a 30° j.š. a v nadmořských výškách asi do 2500 m. Malárie byla eradikována v Evropě, Severní Americe, Austrálii a severní Africe. Nevyskytuje se na řadě tropických ostrovů (Karibik s výjimkou Haiti a Dominikánské republiky, Mauritius, Reunion, Seychely, Maledivy aj.). Vysoké riziko malárie zůstává na ostrovech západního Pacifiku (Timor, Moluky, Papua, Šalamounovy ostrovy) a na Madagaskaru. Malý výskyt je i v řadě turistických destinací v tropech (např. na Zanzibaru, v Thajsku, Kambodži, na Bali, Jávě, v Mexiku). Na území Československa byly poslední autochtonní případy malárie diagnostikovány v roce 1958 a v roce 1963 bylo naše území vyhlášeno SZO malárií prosté. Od té doby se u nás vyskytují pouze importované případy, kterých je v posledních letech kolem 30 za rok.


2. Původci malárie

      Malárii vyvolávají čtyři druhy lidských plasmodií, Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale a P. malariae. V jihovýchodní Asii se vyskytuje P. knowlesi, původce opičí malárie, který může infikovat člověka (tab. 1). Infekce je přenášena samičkami komárů rodu Anopheles při sání krve. Infekční stadia, sporozoity, jsou ze slinných žláz injikovány do krve a rychle pronikají do jater, infikují hepatocyty, v nichž se nepohlavně v jednom cyklu pomnoží do počtu několika set až tisíců. Tento jaterní, exoerytrocytární (EE) cyklus trvá podle druhu plasmodia 1 až 2 týdny, není doprovázen žádnými klinickými příznaky a žádnou dostupnou diagnostickou metodou jaterní fázi nákazy nelze prokázat. Sporozoity terciány, P. vivax a P. ovale, po průniku do hepatocytu nemusí zahájit dělení, transformují se ve spící (dormantní) stadia zvaná hypnozoity, které se mohou aktivovat a zahájit dělení s odstupem řady měsíců až let. Hypnozoity jsou zodpovědné za tzv. relapsy třídenní malárie nebo za její oddálený klinický nástup. Merozoity (asexuální stadia parazitů) uvolněné z hepatocytů okamžitě napadají červené krvinky, v nichž se opakovaně nepohlavně množí. Tato erytrocytární fáze nákazy je postupně synchronizována, jeden cyklus trvá podle druhu plasmodia 24-72 hodin a vznikne 6-24 nových merozoitů (tab. 1), které napadají další krvinky. Rozpad nakažených erytrocytů a uvolnění velkého množství parazitárních antigenů vyvolává malarický záchvat. P. vivax a P. ovale infikují pouze retikulocyty, mladé formy erytrocytů, kterých je v oběhu kolem 1-2 %. Tyto dva druhy a P. malariae vyvolávají mírnější formy malárie, při nichž parazitemie obvykle nepřesahuje 1 %. Nejzávažnější a u neimunních osob bez léčby smrtelnou infekci způsobuje pouze P. falciparum (popř. P. knowlesi), které může napadat erytrocyty každého stáří a parazitemie může bez včasné léčby dosáhnout několika desítek procent. Erytrocyty infikované P. falciparum na svém povrchu nesou parazitární antigeny, pomocí kterých adherují k endotelu drobných venul všech vnitřních orgánů, což umožní parazitu unikat hostitelské imunitě a změnami v mikrocirkulaci v postižených orgánech vyvolávat smrtelné komplikace. Část merozoitů se v červených krvinkách transformuje na samičí a samčí gametocyty (nezralá sexuální stadia plasmodií). Po jejich nasátí anofely pak může pokračovat cyklus v hmyzím vektoru. Přehled původců malárie je uveden v tabulce 1.

Tabulka 1: Přehled původců malárie

Původce Název Rozšíření Vývoj v erytrocytu Inkubační doba (dny) Relapsy Závažnost průběhu
P. falciparum tropická malárie tropy, hlavně Afrika 48 hod. 6-14 ne +++++
P. vivax terciána tropy, subtropy, hlavně Asie 48 hod. 12-17 ano +++
P. ovale terciána ovale záp. a stř. Afrika 48 hod. 15-18 ano ++
P. malariae kvartána ostrůvkovitě tropy 72 hod. 18-40 ne +
P. knowlesi kvotidiána j.v. Asie 24 hod. 12 ne ++++


3. Patogeneze a klinické příznaky malárie

      Počáteční příznaky malárie jsou nespecifické a připomínají běžné chřipkové onemocnění. Objevuje se postupně narůstající horečka s bolestmi hlavy, bolesti svalů a kloubů, celková únava, vyčerpanost až schvácenost, nevolnost, nechutenství, někdy i zvracení a u dětí průjem. Stav se postupně zhoršuje, ale malárie není doprovázena žádnými specifickými příznaky, nejsou zvětšené lymfatické uzliny ani není přítomna vyrážka, mohou být zvětšená játra a slezina. Typické periodické malarické záchvaty horečky se zimnicí každý třetí (obden) nebo čtvrtý den bývají po synchronizaci cyklu u terciány a kvartány, ale ne u tropické malárie, kde může být horečka přítomna každý den. V krevním obraze bývají normální nebo mírně snížené celkové leukocyty. Typická je trombocytopenie, která se objevuje časně, a to i u terciány a kvartány. Anémie nebývá časným příznakem malárie a rozvíjí se obvykle postupně při vyšších parazitemiích. V laboratoři dále bývá mírná až střední elevace jaterních aminotransferáz a CRP, u těžších případů i hyperbilirubinémie.

      Inkubační doba u infekce P. falciparum je minimálně 6 dnů, u ostatních druhů je delší (tab. 1). Ke smrtelným komplikacím tropické malárie může dojít během několika dnů (u dětí i 48 hodin) od prvních klinických příznaků, nejsou-li včas nasazena účinná antimalarika. Patogeneze tropické malárie je komplexní soubor dějů vyvolaných produkcí parazitárních antigenů a shlukováním (sekvestrací) parazitovaných i neparazitovaných erytrocytů ve vnitřních orgánech. Klinický stav může vyústit v poruchy mikrocirkulace, hypoperfuzi orgánů, tkáňovou hypoxii a šokový stav s multiorgánovým selháním. Prodělané (i opakované) malarické záchvaty nezanechávají u cestovatelů imunitu vůči další nákaze.

Souhrn 1: Výskyt a klinické přízaky malárie

  • Malárie se vyskytuje ve většině tropických a subtropických oblastí s největším rizikem v subsaharské Africe.
  • Infekce P. falciparum představuje u neimunních cestovatelů bez léčby závažnou, život ohrožující infekci, minimální inkubační doba je 6 dnů, obvykle se manifestuje do 1 měsíce po návratu a velmi vzácně déle než 3 měsíce po opuštění malarické oblasti. Relapsy terciány P. vivax a P. ovale se mohou objevit několik měsíců i let po opuštění endemické oblasti.
  • Horečka (intermitentní, remitentní, kontinuální) s pravidelnou periodicitou i bez periodicity je hlavním příznakem malárie.
  • Trombocytopenie je časným a nejčastějším laboratorním nálezem u všech forem malárie.


4. Diagnostika malárie

      Laboratorní diagnostika malárie je založena na přímém mikroskopickém průkazu plasmodií na suchých krevních nátěrech (tlustá kapka a tenký nátěr) obarvených dle Giemsa-Romanowski a připravených na nepoškrábaná (optimálně nová), dobře odmaštěná podložní skla. Přednostně se vyšetřuje periferní krev z bříška prstu nebo ušního lalůčku (malé děti): v tomto případě se nátěry připravují přímo na ambulanci nebo u lůžka pacienta. Lze vyšetřit i nesrážlivou žilní krev odebranou do heparinu nebo do EDTA (jako na krevní obraz). Krev se musí okamžitě doručit do diagnostické laboratoře, která si nátěry připraví sama. Po odběru a během transportu se krev udržuje při pokojové teplotě (nesmí být uložena do lednice). Při podezření na malárii se provádí nátěry okamžitě, na rozdíl od odběru hemokultur se nečeká na vzestup horečky a vyšetření se provádí i při její nepřítomnosti. Výsledky jsou k dispozici do 1–2 hodin po dopravení do diagnostické laboratoře (delší časový interval je při přípravě nátěrů v laboratoři z doručené nesrážlivé krve, kdy je limitující doba zaschnutí tlusté kapky). Na nátěrech se odečítá druh plasmodia, jeho stadium a parazitemie (procento infikovaných erytrocytů). Jsou-li nátěry negativní a je-li důvodné klinické podezření na malárii, odběry se 2× opakují obvykle po 24 hodinách. Krevní nátěry jsou „zlatým standardem“ diagnostiky malárie v tropech i ve vyspělých zemích, ostatní metody (rychlé imunochromatografické testy na detekci antigenu, PCR) jsou pomocné. Sérologie se k diagnostice akutní infekce nepoužívá. V případě nedostupnosti vyšetření na malárii (např. u praktického lékaře) je třeba pacienta bezodkladně odeslat na specializované pracoviště. Rychlé imunochromatografické testy (RDT) se u nás používají především na infekčních odděleních ve večerních hodinách a o víkendech, kdy není dostupná přímá parazitologická diagnostika krevních nátěrů. Slouží k vyloučení těžších případů malárie s vyšší parazitemií. RDT se provádí vždy současně s odběrem nesrážlivé krve nebo vyhotovením nátěrů. Ty jsou zpracovány a odečteny co nejdříve parazitologickou laboratoří k vyloučení či potvrzení diagnózy, stanovení druhu plasmodia i parazitemie. PCR a real-time PCR metody se u nás k rutinní diagnostice malárie nepoužívají. Po stanovení diagnózy je nutno neprodleně zahájit adekvátní léčbu a pravidelně, po 24 hodinách, na obarvených nátěrech kontrolovat její účinnost až do vymizení merozoitů z periferní krve na tlustých kapkách. Krevní roztěry se provádí ještě alespoň 28. den po vysazení antimalarik, aby se odhalila případná rezistence a selhání léčby (rekrudescence u P. falciparum).

Souhrn 2: Diagnostika malárie

  • Diagnostika malárie je založena na průkazu plasmodií na krevních nátěrech (tlustá kapka, tenký nátěr) obarvených dle Giemsa-Romanowski.
  • Nátěry se v případě podezření na malárii provádí okamžitě, u lůžka pacienta nebo v laboratoři z nesrážlivé žilní krve, i při nepřítomnosti horečky.
  • Rychlé diagnostické testy (RDT) jsou pouze pomocné a jejich výsledek se musí co nejdříve konfirmovat obarvenými krevními nátěry.
  • Molekulární diagnostické metody (PCR, real-time PCR) se využívají ve speciálních případech, např. k diagnostice smíšených infekcí nebo infekce P. knowlesi.


5. Výpočet parazitemie

      Výpočet parazitemie. Parazitemii lze obecně vyjádřit (a) v procentech nebo (b) v počtu malarických stadií v 1 µl krve. Na tenkém roztěru se stanovuje procento infikovaných erytrocytů. Nejnižší parazitemie, kterou lze takto stanovit, je 0,01 % (tj. 1 infikovaný erytrocyt na 10 000 sečtených erytrocytů). Je-li parazitemie nižší, počítá se v tlusté kapce a vyjadřuje jako počet stadií v 1 µl krve. Vzorec pro výpočet parazitemie z tlusté kapky:

      počet stadií v 1 µl krve = Σ parazitů × 8000 / Σ LEU (300),

kde 8000 je konstanta (extrapolovaný počet leukocytů v 1 µl lidské krve). K výpočtu se dospěje tak, že se spočítá 300 jader všech leukocytů (PMN, lymfocyty) a ve stejných zorných polích se současně spočítají všechna stadia plasmodií. Do vzorce se dosadí suma spočítaných stadií, která se násobí 8000, a získané číslo se dělí 300. Výsledné číslo představuje počet malarických stadií v 1 µl krve. Převodní vztah mezi oběma způsoby výpočtu parazitemie je následující: 1% parazitemie = 10 000 stadií/ µl krve.


6. Terapie malárie

6.1. Obecné zásady léčby a místa účinku jednotlivých antimalarik

      Léčba malárie probíhá obvykle na infekčních klinikách a odděleních a musí být vedena lékařem s odbornou způsobilostí. Antimalarika je nutné nasadit ihned po stanovení diagnózy, která je v ČR prakticky vždy dostupná (viz kap. Diagnostika). Zcela výjimečně, při vysokém klinickém podezření na malárii a nedostupnosti laboratorní diagnostiky, se léčba zahajuje empiricky. V tomto případě je nutné zároveň odebrat nesrážlivou žilní krev, která se na malárii vyšetří později. Volba antimalarika se řídí především druhem plasmodia, výší parazitemie, oblastí nákazy (výskyt rezistence na antimalarika) a klinickým stavem nemocného. Důležité je také, zda nemocný užíval antimalarickou chemoprofylaxi nebo byl již antimalariky léčen. Pacienti s tropickou malárií by měli být hospitalizováni vždy. Při vysoké parazitemii (≥5 %) nebo přítomnosti klinických a laboratorních známek maligního (komplikovaného) průběhu jsou nemocní umístěni na JIP nebo ARO, kde se monitorují jejich životní funkce. Ambulantně lze léčit pouze semiimunní cizince pocházející z malarických oblastí a české občany s prokázanou terciánou či kvartánou, je-li možné pravidelně kontrolovat jejich klinický stav a pokles parazitemie po zahájení léčby. Neimunní pacienty s tropickou malárií musíme hospitalizovat vždy. V případě, že není určen druh plasmodia nebo při podezření na smíšenou infekci, se pacient léčí jako by měl tropickou malárii. Po aplikaci účinného antimalarika dochází během 48-72 hodin ke snížení horečky, zlepšení klinického stavu a výraznému poklesu parazitemie. Na začátku léčby, během prvních 24 hodin po nasazení antimalarik, může paradoxně parazitemie mírně narůstat, ale po 48 hodinách léčby by měla klesat asi o jeden řád za 24 hodin, přičemž preparáty obsahující artemisininy působí nejrychleji.

     K léčbě malárie se nejčastěji používají následující antimalarika: artemisininy a jejich kombinace, atovachon s proguanilem, meflochin, chinin v kombinaci s doxycyklinem nebo klindamycinem, chlorochin a antifoláty (krevní schizontocidní preparáty účinnné na erytrocytární stadia). K prevenci relapsů terciány se užívá primachin, neboť jako jediný působí na hypnozoity P. vivax a P. ovale v jaterních buňkách. Antirelapsová léčba primachinem by měla následovat co nejdříve (maximálně v odstupu několika dnů) po ukončení léčby antimalarikem (chlorochin, Riamet, Malarone), který působí na krevní stadia parazita. Primachin a kombinace atovachon/proguanil působí i na primární jaterní (EE) stadia, proto při antimalarické profylaxi postačí, když se užívají ještě 7 dnů po opuštění rizikové oblasti. Primachin je účinný i na hypnozoity terciány a jako jediné antimalarikum by při profylaxi zabránil pozdním relapsům, ale v klinické praxi se pro nežádoucí účinky běžně profylakticky nepoužívá. Primachin blokuje též vývoj gametocytů a sporogonii v komárech, a proto se využívá k prevenci přenosu malárie při její eradikaci.

     Celosvětově dochází k nárůstu rezistence plasmodií na antimalarika, rozlišují se její tři stupně. Jako R I se označuje rezistence, kdy asexuální stadia z krve vymizí do 7. dne od zahájení léčby, ale objeví se znovu mezi 7. a 28. dnem po léčbě. Při rezistenci R II asexuální stadia nevymizí, ale jejich počet se po léčbě sníží o vice než 75 %, při R III dojde k poklesu parazitemie o méně než 25 % nebo parazitemie dokonce narůstá. Již od šedesátých let minulého století se šíří rezistence P. falciparum na chlorochin, který je v současné době účinný pouze na Haiti a v Dominikánské republice. Rezistence P. falciparum na kombinaci pyrimethaminu se sulfadoxinem (přípravek Fansidar) se v současnosti prakticky kryje s rezistencí vůči chlorochinu. V 80. letech se objevila rezistence na meflochin a snížená citlivost vůči chininu především v jihovýchodní Asii, později se ohniskově rozšířila i do střední a východní Afriky a do Amazonie. Rezistence P. falciparum na artemisininové preparáty byla poprvé, v letech 2007-8, zaznamenána v hraničních oblastech Kambodži, Thajska, Barmy, Laosu a Vietnamu, v posledních letech jsou rezistentní kmeny hlášeny i z Afriky. V posledním desetiletí výrazně narůstá i rezistence či snížená citlivost P. vivax na chlorochin a primachin, a to především v Indonésii, na Nové Guiney, v některých oblastech Indie, Thajska, Etiopie a Jižní Ameriky.

6.2. Léčba nekomplikované malárie

      Léčba a dávkování antimalarik jsou shrnuty v tabulce 3. U infekcí P. vivax, P. ovale a P. malariae je možné stále použít chlorochin. Pokud se nemocný s terciánou nevrací do malarické oblasti, zajišťuje se antirelapsovou kúrou primachinem. Před nasazením primachinu se doporučuje vyšetřit aktivitu glukózo-6-fosfodehydrogenasy v červených krvinkách, neboť u osob s deficitem tohoto enzymu může po jeho podání nastat závažná hemolýza (v ČR vyšetřuje např. ÚHKT v Praze). Při nesnášenlivosti nebo nedostupnosti chlorochinu či u kmenů terciány se sníženou citlivostí na chlorochin lze k léčbě použít artemeter/lumefantrin (Riamet), atovachon/proguanil (Malarone) nebo meflochin jako u nekomplikované tropické malárie. U terciány získané v oblastech s výskytem snížené citlivosti (Indie, jihovýchodní Asie a západní Pacifik jižně od rovníku) se antirelapsová dávka primachinu zvyšuje na 30 mg báze/den po dobu 14 dnů. Pokud existují diagnostické rozpaky o původci terciány nebo je podezření na smíšenou infekci, vždy je třeba pacienta léčit, jako kdyby měl infekci P. falciparum.

     Vzhledem k téměř celosvětovému výskytu rezistence P. falciparum na chlorochin a antifoláty jsou prakticky na celém světě lékem první volby nekomplikované tropické malárie perorální kombinované artemisininové deriváty. V Evropě jsou registrovány artemeter/lumefantrin (Riamet = Coartem), který je dostupný na individuální dovoz i v ČR, a artenimol/piperaquin (Eurartesim), který je u nás registrován, ale není dovážen. Při nedostupnosti artemisininů lze použít i kombinaci atovachon/proguanil (Malarone) nebo meflochin (Lariam). Perorální chinin se pro časté nežádoucí účinky (arytmogenní účinky, cinchonismus) ve vyspělých zemích již běžně nepoužívá. Lze jím léčit malé děti a těhotné ženy v prvním trimestru, a to v kombinaci s klindamycinem. Ve 2. a 3. trimestru těhotenství je lékem volby artemeter/lumefantrin. U dětí nad 5 kg lze k léčbě použít artemeter/lumefantrin, atovachon/proguanil i meflochin (Lariam), chinin nemá váhové omezení. V případě, že podané antimalarikum (terapeuticky i profylakticky) pacient vyzvrací, dávku je nutno opakovat. V případě zvracení do 30 min. po podání se opakuje celá dávka, 30–60 min. po podání se aplikuje poloviční dávka.

Souhrn 3: Terapie nekomplikované malárie

  • Terapie malárie probíhá obvykle za hospitalizace na infekčních odděleních.
  • Léčba musí být zahájena ihned po diagnóze, lékem volby nekomplikované infekce P. falciparum je kombinace artemeter/lumefantrin nebo atovachon/proguanil, meflochin či chinin lze použít pouze při jejich nedostupnosti.
  • Chlorochin je možné použít pouze u non-falciparum infekcí, antirelapsová léčba primachinem se nasuzuje u terciány vivax a ovale bezprostředně po léčbě preparáty působícími na krevní stadia.
  • Kontrolní krevní nátěry se provádí během léčby denně a ještě 28 dnů po vyléčení pacienta.

6.3. Léčba komplikované (maligní) malárie

      Pacienti s komplikovanou (maligní) malárií (kritéria viz tab. 2) se léčí intravenózně podaným chininem (v kombinaci s doxycyklinem nebo klindamycinem) na jednotce intenzivní péče (tab. 4). Nárazová úvodní dávka chininu je 20 mg/kg (Quinimax inj. 3× 2 ml/250 mg). Tato dávka se neaplikuje nemocným, kteří v posledních 24 hodinách užívali chinin nebo meflochin perorálně. V těchto případech činí úvodní dávka chininu 10 mg/kg a pokračuje se v osmihodinových intervalech. Chinin se aplikuje v pomalé čtyřhodinové infuzi v 500 ml 5% glukózy. Po zlepšení stavu a poklesu parazitemie je možné přejít na p.o. podávání chininu (příprava magistraliter). V zahraničí jsou k dispozici k terapii těžké tropické malárie parenterálně podávané artemisininové preparáty (artesunát, artemeter). Artemisininy působí na krevní stadia plasmodií, užívají se vždy v kombinaci s dalším antimalarikem (např. meflochin, doxycyklin). Bylo prokázáno, že u pacientů s těžkou tropickou malárií léčených intravenózně artemisininy byla nižší mortalita než u těch, kteří byli léčeni chininem. Avšak vzhledem k nedostupnosti parenterálních artemisininů u nás zůstává lékem první volby komplikované malárie i.v. chinin. Pokud se i.v. artemisininy podaří v budoucnu v rámci České republiky zajistit, stanou se lékem volby.

     Na JIP je nutné sledovat hodnoty krevního obrazu, hemokoagulace, ledvinné a jaterní funkce, parametry acidobazické i minerální rovnováhy, glykemii a kontinuálně monitorovat EKG. Úspěšnost léčby se kontroluje každodenním vyšetřením krevních nátěrů až do vymizení asexuálních stadií, ale gametocyty P. falciparum mohou v krvi přetrvávat řadu dnů, neboť na ně chinin nepůsobí.

Tabulka 2: Klinická a laboratorní kritéria těžké (maligní) malárie

Pro epidemiologické potřeby musí být u pacienta přítomno alespoň jedno klinické nebo laboratorní kritérium a asexuálních stadií P. falciparum na krevních nátěrech při absenci jiných příčin. Upraveno podle doporučení WHO (2015) a britských doporučení (citace 2).
(http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/162441/1/9789241549127_eng.pdf [ve formátu .pdf])

Kritéria
klinická laboratorní
porucha vědomí* (GCS <11) parazitemie: semiimunní >10 %; neimunní >5 %
mnohočetné křeče (>2 ataky/24 hod.)hypoglykemie <2,2 mmol/l
porucha vnitřního prostředí (acidotické dýchání)acidóza (BE -8 mEq/l, bikarbonát <15 mmol/l, laktát ≥5 mmol/l)
renální selhání (anurie, oligurie <400 ml moči/den)sérový kreatinin >265 µmol/l, urea >20 mmol/l
ikterusbilirubin >50 µmol/l při parazitemii >100 000/µl (10 %)
plicní edém: SpO2 < 92% na vzduchu, dechová frekvence >30/min., chrůpkyRTG známky plicního edému
protrahované nebo opakující se krvácení z nosu, dásní nebo po venepunkci, hemateméza nebo melénatěžká anémie: hemoglobin <70 g/l nebo hematokrit <20 % u dospělých; u dětí <12 let hemoglobin ≤50 g/l nebo hematokrit ≤20 % při parazitemii >10 000/µl (1 %)
šok: TK <90/60 mmHg u dospělých (TKs <70 mmHg u dětí) se známkami poruchy perfuze (prodloužený kapilární návrat a chladná akra) 

* je-li přítomna porucha vědomí, měla by být provedena lumbální punkce k vyloučení bakteriální meningitidy

Kritéria těžké malárie jiných vyvolávajících agens:

  • P. vivax: viz výše, ale bez stanovení hladiny parazitemie
  • P. knowlesi viz výše, při parazitemii >100 000/µl (10 %) nebo ikteru a parazitemii >20 000/µl (2 %)

Tabulka 3: Terapie nekomplikované malárie

Preparát Dávkování - dospělí Dávkování - děti
Nekomplikovaná malárie (P. vivax, P. ovale, P. malariae) senzitivní na chlorochin
chlorochina báze (Plaquenil) 600 mg, za 6 hod. 300 mg, 24 a 48 hodin po 1. dávce 300 mg p.o. 10 mg/kg, za 6 hod. 5 mg/kg, 2. a 3. den po 5 mg/kg
Antirelapsová léčba infekce P. vivax a P. ovale
primachinb báze (Primaquine1) 15 mg/den (30 mg/denc), 14 dnů 0,25 mg/kg/den (0,375 mg/kg/denc), 14 dnů
Nekomplikovaná infekce P. falciparum, P. knowlesi a P. vivax) rezistentní na chlorochin
artemeter (20 mg) + lumefantrin (120 mg); (Riamet1 = Coartem) 8 tbl./den po 3 dny: 4 tbl. a dále à 4 tbl. po 8, 24, 36, 48 a 60 hod. (osoby ≥35 kg)  5–14 kg: 1 + 1 tbl., 3 dny
15–24 kg: 2 + 2 tbl., 3 dny
25–35 kg: 3 + 3 tbl., 3 dny
>35 kg: 4 + 4 tbl., 3 dny
artenimol (dihydroartemisinin, 40 mg) + piperaquin (320 mg); (Eurartesim3) 4 tbl./den po 3 dny: 4 tbl. a dále à 4 tbl. po 24 a 48 hod. (osoby ≥75 kg) 5-<7 kg: 0,25 tbl./den, 3 dny
7–<13 kg: 0,50 tbl./den, 3 dny
13–<24 kg: 1 tbl./den, 3 dny
24–<36 kg: 2 tbl./den, 3 dny
36–<75 kg: 3 tbl./den, 3 dny
≥75 kg: 4 tbl./den, 3 dny
atovachon (250 mg) + proguanil (100 mg); (Malarone) 1000 mg/den atovachonu + 400 mg/den proguanilu (4 tbl./den) po 3 dny (osoby >40 kg) 16 mg/kg/den atovachonu + 6,4 mg/kg/den proguanilu po 3 dny
(5-8 kg: 0,5 tbl.2/den, 3 dny
9–10 kg: 0,75 tbl.2/den, 3 dny
11–20 kg: 1 tbl./den, 3 dny
21–30 kg: 2 tbl./den, 3 dny
31–40 kg: 3 tbl./den, 3 dny)
meflochin (Lariam1) 750 mg (3 tbl.), 500 mg (2 tbl.) a 250 mg (1 tbl.) s odstupem 8 hod. 12,5 mg/kg, 8 mg/kg a 4 mg/kg s odstupem 8 hod.
chinin sulfát + doxycyklin* či klindamycin 650 mg à 8 hod. 5 – 7 dnů + 100 mg à 12 hod. 7 dnů či 600 mg à 8-12 hod., 5-7 dnů 10 mg/kg à 8 hod. 7 dnů + 1,5 mg/kg à 12 hod., 7 dnů či 7-13 mg/kg à 8 hod., 7 dnů

* Kontraindikován u dětí do 8 let
a Rezistence P. vivax vůči chlorochinu popsána z řady oblastí Indonésie, východního Pacifiku, j.v. Asie a Indie
b Před nasazením primachinu vyšetřit aktivitu glukóza-6-P-dehydrogenasy (G6P-DH)
c Zvýšená dávka promachinu se podává v oblastech se sníženou citlivostí P. vivax (Indonésie, východní Pacifik, některé oblasti j.v. Asie a Indie)
1 V ČR není registrován; 2 Lze použít dětské tablety Malarone, které nejsou v ČR registrovány nebo dávku léku nechat připravit v lékárně, 3 Centrální evropská registrace, v ČR není běžně dostupný

Tabulka 4: Terapie komplikované malárie

Preparát Dávkování Poznámka
Komplikovaná infekce P. falciparum, P. knowlesi a P. vivax)
chinin dihydrochlorid (báze) nebo Quinimax1 i.v. nebo i.m. + doxycyklin* či klindamycin 20 mg/kg úvodní dávka v 5% glukóze v pomalé infuzi (4 h.) + pokračovat 10 mg/kg à 8 hod. (max. 1800 mg/den) po 3–5 dnů; po té přechod na p.o. terapii 650 mg à 8 hod. (děti 10 mg/kg à 8 hod.) celkem po dobu 7–10 dnů + 1,5 mg/kg à 12 hod. či 10 mg/kg à 8–12 hod. po dobu 7–10 dnů U pacientů s renálním selháním (AKI) po 48 hod. snížit dávku o 1/3 tj. na 10 mg/kg à 12 hod., CVVHD ani IHD dávku neovlivňují
artesunát2 i.v., i.m. + doxycyklin* či klindamycin či meflochin (ne u poruchy vědomí) 1. den: 2,4 mg/kg/dávku i.v. nebo i.m. à 12 hod. (celkem 300 mg); děti 3mg/kg/dávku
2. – další dny: 1,2–1,6 mg/kg i.v. nebo i.m. (100 mg/den), minimálně 3 dny dávky viz výše
Ampuli rozpustit v 5 ml 5% glukózy
Tyto 2 dny je možno pokračovat perorálně

* Kontraindikován u dětí do 8 let
1 V ČR není registrován; 2 v ČR není registrován ani běžně dostupný

6.4. Podpůrná léčba maligní malárie

      Pacienti s maligní malárií se léčí na jednotkách JIP-RES odborníkem se zkušenostmi v orgánové podpoře. Nejzávažnější komplikací maligní malárie je cerebrální malárie. Jedná se o poruchu vědomí (sopor, kóma), která může u dětí přetrvávat několik dnů. Dlouhodobé neurologické následky mohou být přítomny u neimunních cestovatelů (epilepsie, poruchy paměti, difuzní změny v bílé hmotě na magnetické rezonanci mozku). Pacienti s cerebrální malárií musí být umístěni na JIP, je nutno udržovat průchodné dýchací cesty, často je potřeba intubace a umělá plicní ventilace včetně komplexní podpůrné terapie ke snížení nitrolebního tlaku. Glukokortikoidy se nepoužívají, studie ukázaly, že dexametason nesnižuje úmrtnost, prodlužuje délku bezvědomí a zvyšuje riziko infekcí a krvácení z gastrointestinálního traktu. U dětí s cerebrální malárií a elevací nitrolebního tlaku se může podat bolus manitolu (1 g/kg 20% roztoku v infuzi na 15-20 min.) jednorázově, popř. opakovat maximálně 1× během 24 hod. U dospělých se manitol nepodává. Křeče jsou časté u dětí s těžkou malárií, horečka se u nich snižuje paracetamolem, metamizolem, studenými zábaly a chladným vzduchem. Acylpyrin je u dětí kontraindikován, neboť může vyvolat Reyův syndrom, acidózu a krvácení z GIT. U dětí i dospělých se křeče tlumí benzodiazepiny (diazepam, lorazepam) nebo fenytoinem.

     Respirační selhání může komplikovat maligní malárii u dospělých, vzácněji i u dětí. Nejčastěji je vyvoláno ARDS v rámci SIRS, může být vyvoláno acidózou, hyperhydratací, sekundární bakteriální infekcí a pneumonií, aspirací a anémií. Pro účinnou léčbu je nutno u každého pacienta rychle odhalit příčinu. Při ARDS je indikovaná umělá plicní ventilace protektivním způsobem, kortikosteroidy nejsou dle současných znalostí přínosné.

     Akutní renální selhání je častější u dospělých a vzniká v rámci multiorgánového selhání, hypovolémie a hypoperfuze ledvin. Pacient může být oligurický až anurický. U pacientů hospitalizovaných na JIP je nutno často včas zahájit hemofiltraci nebo hemodiafiltraci, případně hemodialýzu. V tropech je při nedostupnosti hemofiltrace možno použít peritoneální dialýzu, která je ale méně účinná.

     Metabolická acidóza může mít u malárie více příčin (hyperparazitemie, tkáňová hypoperfuze a hypoxie, hepatální a renální selhávání) a ovlivňuje průběh těžké malárie. Léčba je komplexní a zahrnuje kromě včasného nasazení účinných antimalarik i tekutinovou resuscitaci krystaloidy i.v. cestou a oxygenoterapii. I.v. podání bikarbonátu je sporné. U oběhově nestabilních pacientů podáváme katecholaminy (noradrenalin, dopamin a dobutamin).

     Hypoglykemie je častá u dětí a těhotných žen, projevuje se křečemi, poruchou vědomí, poklesem GCS v průběhu léčby. Jaterní selhání a léčba chininem, který stimuluje sekreci inzulinu, mohou hypoglykemii zhoršovat i u dospělých osob. Hladinu glukózy je nutno pravidelně monitorovat, obvykle po 3 hodinách. Při symptomatické hypoglykemii nebo poklesu pod 2,2 mmol/l ihned léčit glukózou podanou i.v. bolusem (obvykle 40 ml 40% glukózy u dospělého a 20% glukózy u dítěte) a pokračovat kontinuální infuzí 10% glukózy. Artemisininové deriváty hypoglykemii vyvolávají mnohem vzácněji.

     U maligní malárie jsou často přítomny laboratorní známky DIK, ale klinické krvácivé projevy jsou poměrně vzácné, přestože může být přítomna výrazná trombocytopenie, ale pacienti s trombocyty nad 10 000/µl krvácí vzácně. Acylpyrin a kortikosteroidy jsou kontraindikovány, neboť zhoršují krvácivé projevy. Při krvácivých projevech se podává zmražená plasma a trombocytární náplavy, vitamin K intravenózně (10 mg/den). Součástí opatření je podávání blokátorů protonové pumpy jako prevence krvácení z GIT.

     Hodnoty parazitemie nemusí vždy korelovat se závažností klinického stavu, semiimunní osoby mohou tolerovat její poměrně vysoké hodnoty. U neimunních osob, ale i parazitemie nižší než 2% může vyústit v komplikovaný průběh. Při hyperparazitemii se v minulosti doporučovala výměnná transfuze. Anémie různého stupně se rozvíjí u většiny pacientů v průběhu léčby malárie a je důsledkem hemolýzy a útlumu erytropoézy vlivem TNFα. Po vyléčení malárie dojde rychle k obnově erytropoézy, transfuze je obvykle indikovaná při poklesu hemoglobinu pod 70 g/l.

Souhrn 4: Terapie komplikované malárie

  • Terapie komplikované malárie probíhá na JIP infekčních oddělení nebo jednotkách ARO
  • Lékem volby komplikované malárie je i.v. artesunát, při jeho nedostupnosti v ČR se používá i.v. chinin v kombinaci s i.v. klindamycinem nebo doxycyklinem
  • Podpůrná léčba cerebrální malárie a dalších komplikací při multiorgánovém selhání probíhá za využití všech dostupných a doporučovaných modalit podobně jako u jiných urgentních stavů (UPV, eliminační metody apod.)
  • Kortikosteroidy, manitol ani heparin se pacientům s maligní malárií nepodávají, neboť zvyšují mortalitu


7. Prevence a profylaxe malárie

      Prevence (profylaxe) malárie spočívá v ochraně před sáním infikovaných komárů (expoziční profylaxe) pomocí repelentů (50% DEET u dospělých), insekticidů, moskytiér, vhodného oděvu a při vysokém riziku v preventivním užívání antimalarik (antimalarická chemoprofylaxe). Volba antimalarika záleží na přítomnosti P. falciparum v navštívené oblasti, míře rizika infekce, výskytu rezistence v místě pobytu, na délce a charakteru pobytu (města, venkov) a v neposlední řadě na věku a zdravotním stavu cestovatele. Ani dlouhodobý pobyt v  malarické oblasti při užívání profylaxe nevede k rozvoji imunity. Chemoprofylaxi je proto třeba užívat po celou dobu pobytu a ještě po návratu z rizikové oblasti. V některých případech, při cestách do odlehlých oblastí a nedostupnosti lékařské péče, se doporučuje tzv. pohotovostní samoléčba („stand-by therapy“). Cestovatelé se vybaví terapeutickou dávkou antimalarik artemeter/lumefantrin (Riamet) nebo atovachon/proguanil (Malarone). Tuto léčbu cestovatel užije tehdy, má-li vážné podezření, že onemocněl malárií, a to nejpozději 3. den po vzniku prvních příznaků onemocnění (horečka, nevolnost, bolesti hlavy).

     Z antimalarik dostupných v České republice se nejčastěji v současné době využívá atovachon/proguanil (Malarone), méně často doxycyklin, meflochin nebo chlorochin (tab. 5). Malarone je výhodný pro krátkodobé pobyty a profylaxi na poslední chvíli („last minute“ pobyty). Dobře se snáší kromě ojedinělých případů gastrointestinální nevůle. Přestože SPC omezuje profylaxi na jednoměsíční pobyt v malarické oblasti, v praxi se používá i pro dlouhodobé pobyty (řadu měsíců). Pro krátký poločas atovachonu je možno otěhotnět již 2 týdny po jeho vysazení. Dolní hmotnostní limit u dětí byl ve většině doporučení snížen na 5 kg, takže ho lze využít u většiny kojenců. Při nedostupnost pediatrických tablet v ČR je možné využít magistraliter přípravu v lékárně z tablet pro dospělé. Malarone je kontraindikován u gravidních či kojících žen a osob s významnou renální insuficiencí („clearance“ kreatininu méně než 30 ml/min.). Pro zesilující účinek na warfarin (proquanilová složka) je vhodná kontrola INR před vycestováním. Nevýhodou je i jeho vysoká cena. Využití meflochinu v profylaxi bude v budoucnu stále více limitované pro jeho nedostupnost (v ČR není registrován, ukončena byla registrace v Německu a na Slovensku). Navíc je třeba vždy vyplnit hlášení o neregistrovaném léku (SÚKL) a informační leták s poučením pro pacienta (příloha). Jeho nespornými přednostmi jsou stále nízký výskyt rezistence (s výjimkou jihovýchodní Asie), užívání pouze 1× týdně, a to i u kojenců (≥5 kg) a v graviditě (dle doporučení CDC nově i v prvním trimestru, pokud není jiná alternativa). Nevýhodami jsou častější nežádoucí účinky, vyšší množství lékových interakcí a jiných omezení (nevhodnost potápění, horolezectví, řízení vozů a pilotování letadel). Mezi nejzávažnější patří neuropsychiatrické účinky: vertigo, třes, halucinace, děsivé sny, anxieta, změny nálad až možnost rozvoje psychózy. Meflochin snižuje práh křečí, proto ho nelze podávat osobám s epilepsií. Mezi kardiální účinky patří jeho vliv na převodní systém a nepodává se osobám s anamnézou arytmií. Užívání s beta-blokátory není kontraindikováno, pokud se nepoužívají jako antiarytmika. Pro dlouhou eliminaci z organismu se doporučuje jeho vysazení tři měsíce před otěhotněním.

     Doxycyklin je účinné a levné antimalarikum k profylaxi s výhodou při cestách „last minute“ nebo pro pobyty v pralesních oblastech s nízkou intenzitou slunečního záření. Pro své antibiotické účinky působí současně jako profylaxe některých bakteriálních infekcí (rickettsiózy, návratný tyfus, leptospiróza). Mezi jeho hlavní nevýhody patří častá gastrointestinální nesnášenlivost a fotosenzitivita. Nelze ho použít v graviditě, při kojení a u dětí do 8 let. Důležité jsou jeho lékové interakce s antiepileptiky (karbamazepin, fenytoin) a zesilující účinek na warfarin.

     Chlorochin se dobře snáší, je levný, použitelný ve všech věkových kategoriích včetně gravidních a kojících žen, ale jeho využití je velmi omezené (Haiti a Střední Amerika) vzhledem k rezistenci ve většině malarických oblastí. Z nežádoucích účinků dominují gastrointestinální obtíže, bolesti hlavy, možnost exacerbace psoriázy, retinopatie a snížení prahu pro křeče. Souhrnné informace o antimalaricích k profylaxi jsou v tabulkách 5-8.

Tabulka 5: Antimalarická profylaxe

Preparát (generikum) Dávkování - dospělí Dávkování - děti Délka profylaxe
chlorochin báze (Plaquenil) 2 tbl. (300 mg) 1× týdně 5 mg/kg báze 1× týdně začít 1 týden před vstupem, pokračovat 4 týdny po návratu
atovachon/proguanil (Malarone) 250 mg/den + 100 mg/den
(1 tbl./den)
4 mg/kg/den + 1,6 mg/kg/den začít v den vstupu, pokračovat 7 dnů po návratu
meflochin (Lariam1) 1 tbl. (250 mg) 1× týdně 5 mg/kg 1× týdně začít 2 týdny před vstupem, pokračovat 4 týdny po návratu
doxycyklin* 1 tbl. (100 mg)/den 1,5 mg/kg/den začít 1 den před vstupem, pokračovat 4 týdny po návratu

* Kontraindikován u dětí do 8 let
1 V ČR není registrován

Tabulka 6: Dětské profylaktické dávky Malarone

Hmotnost (kg) Věk (roky) Atovaquon/proguanil 250 mg/100 mg Malarone Atovaquon/proguanil 62,5 mg/25 mgMalarone jun
5-7<4 měsíce(1/16)21/42
8-104–12 měsíců(3/16)23/42
11–201–41/41
21–305–91/22
31-4010-123/43
>40>1214

1 V ČR není registrován
2 Lze použít dle doporučení CDC nebo ve Velké Británii

Tabulka 7: Dětské profylaktické dávky Lariamu

Hmotnost (kg) Věk (roky) Meflochin 250 mg (Lariam)
(tbl./týden)
<5<5 měsícůnení doporučen
5-95–12 měsíců1/8*
10–191–41/4
20–305–91/2
31-4510-133/4
>45>131

* Lze připravit v lékárně

Tabulka 8: Přehled nejdůležitějších antimalarik

Lék Nežádoucí účinky Kontraindikace Poznámka Dostupnost v ČR
chlorochinGI potížealergie, epilepsie, porfyrie, myastenie, retinopatieléčba revmatických onemocněníregistrován (Plaquenil)
artemeter /lumefantrinGI potížealergie, první trimestr těhotenství, poruha elektrolytů individuální dovoz (Riamet)
atovachon /proguanilGI potížealergie, porucha ledvin (clearance krea <30 ml/min., těhotenství registrován (Malarone)
meflochinkardiotoxicita – arytmie prodloužení QT intervalu, poruchy spánku, noční můryalergie, epilepsie, deprese, schizofrenie, činnost vyžadující zvýšenou pozornost, první trimestr těhotenství*individuální dovoz (Lariam)
chinin p.o.kardiotoxicita – arytmie prodloužení QT intervalu, cinchonismus monitorace EKGvýroba magistraliter
chinin i.v.kardiotoxicita – arytmie prodloužení QT intervalu, cinchonismus monitorace EKG (pokud QTc vzroste o >25 % infuzi přerušitTIS, VFN Praha (Quinimax), výroba magistraliter
primachin alergie, deficit G6-PDH o >50 % průměru, těhotenství  TIS, VFN Praha (Primaqiune 15 mg tbl. bal. à 100 tbl.)
doxycyklinGI potíže, fotosenzitivitaalergie, těžké poruchy jater, těhotenství, děti do 8 let registrován

* dle CDC v těhotenství lze užívat (kategorie B)

Souhrn 5: Profylaxe malárie

  • Profylaxe malárie je založena na ochraně před sáním komárů (expoziční profylaxe) pomocí nošení vhodného oděvu, užíváním repelentů (50% DEET), insekticidů, moskytiér a v preventivním užívání antimalarik (antimalarická chemoprofylaxe) při vysokém riziku malárie.
  • V ČR jsou k profylaxi dostupné atovachon/proguanil (Malarone) a doxycyklin, meflochin (Lariam) lze také použít, ale není registrován a je třeba vyplnit informační leták.
  • Žádná antimalarická profylaxe nemůže malárii zcela zabránit a není účinná v prevenci pozdních relapsů terciány.
  • Pohotovostní samoléčba („stand-by therapy“) se doporučuje při cestách do odlehlých oblastí a nedostupnosti lékařské péče.


8. Dispenzarizace a hlášení případů malárie

      Po propuštění se kontrolují zánětlivé parametry, jaterní testy a především krevní obraz, důležité je jeho sledování zvláště u pacientů léčených primachinem. Kolem 28. dne po ukončení léčby se provádí kontrolní nátěry na malárii k vyloučení rezistence (selhání léčby). Během několika týdnů by mělo dojít i u pacientů s maligní malárií k ústupu splenomegalie, normalizaci CRP, krevního obrazu (anémie, trombocytemie ustupuje rychleji), koagulačních parametrů, jaterních testů, funkce ledvin (kreatinin, proteinurie). Zvýšená únava může přetrvávat ještě několik týdnů po propuštění.

     Pacient je informován, že k pozdním relapsům terciány může dojít několik měsíců až let i u pacientů léčených primachinem. I po několika epizodách malárie nedochází u cestovatelů k vytvořené imunity a pacient může onemocnět opakovaně. Po pobytu v malarické oblasti jsou asymptomatičtí cestovatelé obvykle na ½-1 rok vyřazeni z dárcovství krve a krevních derivátů. Po prodělané malárii je v ČR pacient vyřazen z dárcovství krve trvale, v zahraničí na 3 roky za předpokladu, že je bez známek onemocnění.

     Malárie podléhá povinnému hlášení. V případě nákazy pracovníků v zahraničí posuzují profesionální infekci pracoviště pracovní medicíny.


Literatura a odkazy na www

  1. World malaria report 2017. Available from: http://www.who.int/malaria/publications/world-malaria-report-2017/en/
  2. Severe malaria. Tropical Medicine and International Health. 2014;19(Suppl. 1):7-131. Available from: http://www.who.int/malaria/publications/atoz/who-severe-malaria-tmih-supplement-2014.pdf (ve formátu .pdf)
  3. Guidelines for malaria prevention in travellers from the UK 2016. Available from: https://www.gov.uk/government/publications/malaria-prevention-guidelines-for-travellers-from-the-uk
  4. CDC: Choosing a drug to prevent malaria. Available from: http://www.cdc.gov/malaria/travelers/drugs.html
  5. Eurartesim-SPC (online)
  6. Riamet-SPC (online)

Zpět
Odborné dokumenty
Úvodní stránka

SIL © 30. 6. 2018